2025年神经领域研究进展TOP10

科研不息，步履不停。2025年，神经病学领域又有多项里程碑式研究问世，为疾病机制、诊疗策略带来全新视角。本期，我们以时间为顺序，精选阿尔茨海默病、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病与非复发型继发性进展性多发性硬化等多个神经领域重要疾病的最新研究，带你一起解读其科学意义与临床启示。

· 发表期刊：《Lancet Neurology》

（影响因子：45.5)

· 发表时间：2025年1月

· 研究团队：由西班牙IDIBAPS-医院诊所/巴塞罗那大学的 Thaís Armangué 和 Josep Dalmau 教授团队主导，联合了西班牙国内多家儿科神经病学中心共同完成。

· 核心发现：本研究前瞻性地纳入了729名初始疑似为自身免疫性脑炎的西班牙儿童和青少年（中位年龄7.1岁）。所有参与者均接受了全面的临床评估、脑脊液和磁共振成像检查，并使用了包括基于细胞, 组织的检测和活神经元免疫荧光在内的多种技术进行了广泛的神经抗体检测。在所有疑似病例中，仅有 184名（25%） 患儿最终被确诊为自身免疫性脑炎或其他明确的炎症/自身免疫性疾病。主要的误诊来源：绝大多数患儿（57%）的病因实为中枢神经系统感染、原发性癫痫或精神疾病，这些是儿童自身免疫性脑炎最常见的“模仿者”。研究比较了2016年“通用算法”和2020年“儿童算法”的表现。两者在识别抗体阳性的自身免疫性脑炎时效果相似，但在处理抗体阴性但临床高度怀疑的病例时，分类存在差异且均不理想。儿童自身免疫性脑炎的抗体谱与成人不同，主要集中在抗NMDAR和抗MOG抗体在确诊患儿中，抗NMDAR抗体是最常见的类型。

· 机制与意义：本研究以高质量的循证数据提醒临床医生，面对疑似自身免疫性脑炎的儿童时，必须首先积极排查感染、癫痫和精神障碍等更常见的病因，避免过度诊断和免疫治疗的滥用。研究结果强调了在儿童中进行全面鉴别诊断的重要性，并指出当前的诊断算法，尤其是对于抗体阴性病例，仍有优化空间。对于暂时归类为“抗体阴性但可能性大”的患儿，必须进行密切的长期随访。

· 发表期刊：《Lancet Neurology》

（影响因子：45.5)

· 发表时间：2025年2月

· 研究团队：这项研究由加拿大麦克马斯特大学人口健康研究所的Ashkan Shoamanesh 博士领导，ARTESiA 研究团队共同完成。团队包括来自加拿大、美国、英国、意大利、瑞士、德国、丹麦、荷兰等多个国家的心血管病学、神经病学和电生理学专家。

· 核心发现：本研究是ARTESiA试验的预设亚组分析，聚焦于有卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）病史的亚临床房颤（SCAF）患者。研究发现，在这类具有卒中复发高风险的人群中，使用直接口服抗凝药（DOAC）阿哌沙班（5mg，每日两次）相比阿司匹林（81mg，每日一次），能显著降低卒中或系统性栓塞的风险。具体而言，阿哌沙班组年事件率为1.20%，而阿司匹林组为3.14%，风险比（HR）为0.40（95% CI 0.17-0.95），表明阿哌沙班降低了60%的风险。同时，阿哌沙班也增加了大出血风险（年发生率：阿哌沙班2.26% vs. 阿司匹林1.16%， HR 1.94, 95% CI 0.77-4.87）。

· 机制与意义：该研究揭示了在既往有卒中/TIA病史的SCAF患者这一特定高危人群中，抗凝治疗（阿哌沙班）在预防卒中复发方面优于抗血小板治疗（阿司匹林）。研究计算出，在3.5年的随访期内，对于有卒中/TIA病史的患者，使用阿哌沙班相比阿司匹林在预防卒中/系统性栓塞方面带来了显著的7%的绝对风险降低，而对应的大出血绝对风险增加为3%。相比之下，无卒中/TIA病史的患者，阿哌沙班带来的卒中/栓塞绝对风险降低仅为1%，大出血绝对风险增加也为1%。这清晰地表明，对于有卒中/TIA病史的SCAF患者（即进行二级预防），阿哌沙班带来的临床净获益（卒中预防获益显著大于出血风险）远大于无此病史的患者（一级预防）。该研究为临床决策提供了关键证据，支持将阿哌沙班等DOAC考虑用于有卒中/TIA病史的SCAF患者的卒中二级预防，并强调了在这一特定人群中评估抗凝治疗风险获益比的必要性。

图2：阿哌沙班在降低卒中或系统性栓塞风险两个方面的效益均优于阿司匹林

· 发表期刊：《Science》

（影响因子：45.8)

· 发表时间：2025年2月

· 研究团队：这项研究由中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心刘聪团队、复旦大学附属华山医院郁金泰团队以及复旦大学脑科学转化研究院袁鹏团队合作完成。

· 核心发现：该研究鉴定出一个全新的神经元膜受体蛋白 FAM171A2，它像“内鬼”一样，专门介导致病性的α-突触核蛋白（α-syn）淀粉样纤维被神经元摄取，从而驱动帕金森病的病理进程。更为重要的是，研究还通过人工智能筛选出能够阻断这一过程的小分子抑制剂 bemcentinib，为药物开发提供了直接候选。该研究通过大规模全基因组关联分析，发现 FAM171A2基因的多个突变体与帕金森病的发病风险显著相关。在帕金森病患者的脑脊液和大脑组织（特别是黑质区域）中，FAM171A2蛋白的表达量均高于健康对照组，且其水平与α-syn病理严重程度正相关。基于上述机制，研究团队利用人工智能蛋白结构预测和高通量虚拟筛选，从7000多种化合物中找到了小分子抑制剂 bemcentinib。核磁共振等实验证实，bemcentinib能够竞争性地占据α-syn蛋白与FAM171A2的结合位点，从而有效抑制两者的结合。在体外细胞模型中，bemcentinib成功抑制了多巴胺能神经元对α-syn纤维的摄取。

· 机制与意义：这项研究从一个全新的角度阐释了帕金森病中病理性α-syn蛋白在脑内扩散传播的分子机制，发现了关键受体FAM171A2。这不仅是发病机制上的重要见解，更是一次“从0到1”的原创性靶点发现。它为开发能从根本上阻断疾病病理蛋白传播、延缓甚至阻止疾病进展的疗法提供了前所未有的精准靶点（FAM171A2）和先导化合物（bemcentinib）。尽管bemcentinib仍需进一步优化改造以解决其透脑性及临床安全性问题，但此项研究无疑为帕金森病的治疗开辟了一条充满希望的新道路。

图3：FAM171A2 表达升高与 PD 患者的 α-syn 病理相关

a， FAM171A2变异与帕金森病风险的关联。b，人脑中脑组织中 FAM171A2 蛋白表达的免疫组织化学图像。（G至I）散点图显示了帕金森病患者脑脊液中 FAM171A2 与总 α-突触核蛋白含量 (G)、α-突触核蛋白 SAA (αS-SAA) 达到阈值的时间 (TTT) (H) 以及 α-突触核蛋白 SAA 达到 50% 最大荧光强度的时间 (T50%) (I) 之间的相关性。

· 发表期刊：《Nature Medicine》

（影响因子：58.7）

· 发表时间：2025年3月

· 研究团队：这项工作由美国西北大学Feinberg医学院的David Gate博士团队主导，并联合了来自美国、英国、新加坡等多个研究机构的科学家共同完成。

· 核心发现：该研究通过空间转录组学等技术，首次在接受了Aβ主动免疫或仑卡奈单抗治疗的阿尔茨海默病患者死后脑组织中，直接揭示了治疗起效的关键在于小胶质细胞的重塑。研究发现，有效清除Aβ斑块的大脑区域中，小胶质细胞的TREM2、APOE基因以及补体信号通路显著上调。这些分子共同作用，像是为小胶质细胞装上了“定位雷达”和“清除工具”，使其能够高效地包裹并吞噬Aβ斑块。

· 机制与意义：研究证明，免疫疗法并非直接溶解斑块，而是通过抗体标记Aβ，进而“激活”大脑固有的免疫细胞——小胶质细胞。被激活的小胶质细胞发生转录组重塑，转变为“疾病相关状态”，其吞噬和降解能力增强，最终执行清除任务。该研究解决了领域内一个长期的根本性问题，即免疫疗法如何在人脑中实际发挥作用。它将小胶质细胞确立为治疗效应的核心枢纽和关键限速步骤，指明了未来疗法的优化方向：不应仅仅增加抗体剂量，而应联合使用能够增强小胶质细胞清除功能的药物，或根据患者的APOE基因型等进行个性化治疗，以提高疗效并降低脑水肿等副作用风险。

图4被动 Aβ 免疫诱导不同的微胶质细胞状态

a，Lecanemab 可结合寡聚体和原纤维状 Aβ，促进脑内 Aβ 的清除。b ，研究参与者包括一名接受 lecanemab 治疗的 65 岁 AD 女性患者和三名匹配的 nAD 对照组。分析的组织包括皮质区域和海马。c ，采用单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 和空间蛋白质组学分析组织。d ，共聚焦图像显示 lecanemab 治疗患者脑区中分割的 Aβ 负荷和微胶质细胞增生。e ，lecanemab治疗组和 nAD 对照组脑区皮质 Aβ 覆盖率百分比。f ，IBA1 覆盖的皮质 Aβ 百分比。g ， UMAP 显示注释的细胞类型。h ， nAD 对照组和 lecanemab 治疗组各脑区中每种细胞类型的百分比

· 发表期刊：《Cell》

（影响因子：42.5）

· 发表时间：2025年4月

· 研究团队：中国科学院深圳先进技术研究院李汉杰团队

· 核心发现：本文揭示了一种存在于PNS中的巨噬细胞群，该细胞群与CNS小胶质细胞具有相似的转录组和表观遗传特征以及发育轨迹。这种细胞群（称为PNS小胶质样细胞）包裹在卫星胶质细胞包膜内的神经元胞体中，在PNS发育过程中优先与较大的神经元相关联，并通过调节胞体增大和轴突生长来维持神经元功能。对24种脊椎动物的系统发育分析表明，PNS小胶质样细胞起源较早，其存在与神经元胞体大小（以及体型）相关，而非与进化距离相关。与它们对胞体增大的需求相一致，PNS小胶质样细胞在具有较大周围神经元胞体的脊椎动物中得以维持，但在神经元进化成胞体较小的情况下则消失。首次在人体及大型哺乳动物的外周神经系统中，发现并证实了与传统中枢神经系统小胶质细胞同源的细胞群。它们与外周的卫星胶质细胞、神经元共同构成了新的“神经元-小胶质细胞-卫星胶质细胞”功能单元。

· 机制与意义：突破了持续百年的“小胶质细胞仅存在于中枢神经系统”的教科书级认知，为重新理解慢性疼痛、神经损伤、感染及自身免疫性周围神经病等疾病的发病机制打开了全新的研究领域和潜在治疗靶点。

图5 PNS小胶质细胞样细胞的鉴定

· 发表期刊：《The New England Journal of Medicine》

（影响因子：78.5）

· 发表时间：2025年5月

· 研究团队：由赛诺菲牵头，美国克利夫兰诊所的Daniel S Reich团队主导，为国际多中心试验（HERCULES试验）。

· 核心发现：这篇发表于《New England Journal of Medicine》的三期、双盲、安慰剂对照、事件驱动试验评估了口服BTK抑制剂Tolebrutinib在非复发继发进展型多发性硬化（SPMS）中的疗效。研究将1131例患者按2:1分至Tolebrutinib组或安慰剂组，主要终点为6个月确认的残疾进展时间。次要终点包括3个月确认残疾进展、6个月的确认残疾改善及从第6个月到试验结束时大脑体积的百分比。研究结果显示，在中位133周的随访中，与安慰剂组相比，Tolebrutinib治疗组患者发生6个月确认残疾进展的风险显著降低了31%，同时在抑制MRI病灶活动等方面也表现出优势，甚至显示出更高的残疾改善趋势，提示其不仅可能延缓病情，甚至可能促进一定程度的神经功能修复。研究首次证明BTK抑制剂可延缓SPMS的残疾进展，可能通过抑制中枢神经系统内B细胞和髓系细胞活化实现，为进展型多发性硬化提供了新的治疗选项。

· 机制与意义：该研究为SPMS的治疗增添了一种全新的口服机制药物。它证实了BTK抑制剂在此类患者中的显著疗效，这可能通过抑制中枢神经系统内B细胞和髓系细胞活化实现，为进展型多发性硬化提供了新的治疗选项。

图6意向治疗人群的主要终点和关键次要终点

A：主要终点-确认的残疾进展（持续至少6个月）

B：关键次要终点-确认的残疾进展（持续至少3个月）

C：关键次要终点-确认的残疾减轻（残疾改善）（持续至少6个月）

· 发表期刊：《Lancet Neurol》

（影响因子：45.5）

· 发表时间：2025年7月

· 研究团队：由Christina D Orrú, Edwin Jabbari 等多位学者组成的国际团队完成，数据来源于帕金森病进展标志物倡议（PPMI）和英国帕金森病队列。

· 核心发现：研究共纳入1，402名参与者（包括1，036名帕金森病患者和239名对照）。分析显示，脑脊液α-突触核蛋白种子扩增试验（α-syn SAA）不仅对帕金森病诊断具有高敏感性（87.7%）和特异性（91.9%），其定量动力学参数，特别是更短的“达到阈值时间” 还能有效预测患者未来发生认知衰退的风险。基线时更短的 “达到阈值时间” 与随访期间更高的认知衰退（定义为MoCA评分 ≤21）风险显著相关（风险比 2.51, 95% CI 1.50-4.20, p=0.001）。其他动力学参数，如更高的最大荧光强度和曲线下面积，也与更差的认知评分相关。同时研究者发现，携带LRRK2基因突变的帕金森病患者中，α-syn SAA阴性者相比阳性者，发病年龄更晚、基线神经丝轻链水平更高，揭示了帕金森病内在的病理生物学异质性。

· 机制与意义：新的发现使医生不仅能够使用α-syn SAA辅助诊断帕金森病，还能识别出那些可能 “快速进展” 的高风险患者，从而进行更密切的监测和个体化管理。为针对α-突触核蛋白的疾病修饰疗法提供了关键的 “预后分层生物标志物” 和潜在的 “疗效监测指标” 。可以依据此对入组患者进行分层，并利用动力学参数的变化来评估治疗是否减缓了病理进程。

图7 基线脑脊液 α-突触核蛋白 SAA 达到阈值的时间预测图宾根帕金森病队列的认知衰退

· 发表期刊：《Immunity》

（影响因子：26.3）

· 发表时间：2025年10月

· 研究团队：通讯作者为德国美因茨大学医学中心的Ari Waisman教授。

· 核心发现：研究发现，由肠道菌群诱导产生的特异性表达Notch3的调节性T细胞（Treg），会迁移至中枢神经系统。在脑内小胶质细胞来源的炎症信号（如IL-6）作用下，这些细胞功能失稳，“叛变”转化为致病性的Th17细胞，直接驱动神经炎症和脱髓鞘。

· 机制与意义：精准阐明了一条具体的“肠-脑轴”细胞迁移与转化通路。该发现将肠道免疫、中枢微环境和疾病发生直接联系起来，为多发性硬化症提供了通过调控肠道菌群、靶向Notch3信号或拦截细胞迁移来治疗疾病的全新策略。

图8 Treg 细胞群体动态的改变是自身免疫性神经炎症

· 发表期刊：《Cell》

（影响因子：42.5）

· 发表时间：2025年11月

· 研究团队：该研究由华中科技大学同济医学院附属同济医院神经内科的王伟教授团队主导完成。

· 核心发现：这项全球首个针对进行性多发性硬化症（PMS，含原发与继发进展型）的I期临床试验（NCT04561557）证实，全人源靶向BCMA的CAR-T细胞疗法（伊基奥仑赛注射液）具有显著疗效和可控的安全性。治疗在5例传统疗法难治的患者中实现：

1) 显著临床改善：所有患者残疾程度（EDSS评分）均降低（平均从6.2降至5.1），运动功能（九孔柱测试、步行测试）提升。

2) 关键生物标志物转阴：脑脊液寡克隆带完全消失，κ游离轻链水平显著下降。

3) 影像学稳定：MRI复查未见新发或扩大的病灶。

4) 安全性可控：仅观察到短暂的1级细胞因子释放综合征，无严重神经毒性。

· 机制与意义：该研究标志着CAR-T疗法从肿瘤领域成功拓展至神经系统自身免疫病，实现了从“非特异性免疫抑制”到“精准免疫重置”的理念转变。它为缺乏有效治疗手段的进行性多发性硬化患者提供了可能改变疾病进程的全新策略，并揭示了干预神经炎症与退行性进展的核心靶点。

图9抗BCMA CAR-T疗法治疗进行性多发性硬化症

· 发表期刊：《The New England Journal of Medicine》

（影响因子：78.5）

· 发表时间：2025年12月

· 研究团队：该研究由名为“HARVEST”的国际多中心团队完成。试验在印度尼西亚、南非和乌干达的9家医院进行，由英国医学研究理事会等机构资助（试验注册号：ISRCTN15668391）。

· 核心发现：这项在印度尼西亚、南非和乌干达开展的多中心随机对照试验，共纳入499名成人结核性脑膜炎患者（其中61%合并HIV感染）。主要终点是6个月生存率。结果显示：

   · 高剂量组死亡109/249人（Kaplan-Meier估计值44.6%）

   · 标准剂量组死亡100/250人（Kaplan-Meier估计值40.7%）

     两组死亡风险比（HR）为1.17，差异无统计学意义（95% CI， 0.89-1.54； p=0.25）。此外，在基线脑脊液白细胞计数<5个/mm³或正在接受HIV治疗的患者亚组中，高剂量组观察到了过高的死亡率。

· 机制与意义：利福平是结核性脑膜炎治疗的基石药物，但标准剂量的脑脊液渗透率有限（约达血浆浓度的5%）。本研究基于“提高剂量可能增加 CNS 药物浓度从而改善疗效”的假设进行验证，但结果推翻了这一假设。高剂量未能带来生存获益，提示在已形成的严重 CNS 感染和炎症环境中，单纯增加一种药物的剂量可能不足以改变复杂病理进程。这是一项具有明确指导意义的阴性结果III期试验。它明确指出，在当前证据下，不应在成人结核性脑膜炎中常规使用这种高剂量利福平方案。这避免了潜在的治疗风险，并指引未来研究应转向更综合的策略，例如探索具有更好 CNS 穿透性的新型药物组合（如高剂量异烟肼、氟喹诺酮类），或联合针对 CNS 特异性炎症通路的新型辅助疗法。

图10 所有亚组分析均未显示高剂量利福平的有益作用

2025年的神经免疫学研究，在广度和深度上持续拓展。从颠覆百年认知的基础发现，到连接肠道、外周神经与大脑的复杂机制解析，再到将肿瘤免疫治疗利器成功应用于自身免疫病，每一项突破都彰显了该领域强大的交叉融合活力。这些成果不仅改写着教科书，也正以前所未有的速度，推动着神经系统疾病诊疗范式向更精准、更根本的方向变革。