人群级基因组筛查可干预遗传疾病的启示

2020-07-13


通过对致病性遗传变异进行人群筛查,可以识别出患有可干预的癌症、心脏病和其他不会引起临床注意的疾病的风险个体。例如,之前的研究发现,对未选择的人群进行致病性/可能致病性BRCA1/ 2变异的筛查,可以改进易感个体的确定,其中50%的阳性个体没有显示其癌症风险增加的病史或家族史。此外,基因组筛查可以识别具有早发性癌症的个体,并改进具有高胆固醇水平的个体的药物管理。
三种遗传疾病包括遗传性乳腺癌和卵巢癌(HBOC)综合征(BRCA1和BRCA2基因)、林奇综合征(MLH1、MSH2、MSH6和PMS2基因)和家族性高胆固醇血症(FH)(LDLR、APOB和PCSK9基因)被疾病控制和预防中心评估为可降低个体的发病率和死亡率,并且具有临床可干预措施的1级证据。至少有1%的美国人口被认为有这些疾病的遗传风险,但这些人中只有一小部分被确诊。
本研究试图在一项观察性研究中解决这些问题,该研究回顾了Geisinger的mycode社区健康倡议参与的基因组筛查计划中的临床数据。
致病位点的确定
作为一项旨在减少参与者焦虑和医疗保健过度使用的筛查计划,我们没有报告临床意义不明(VUS)的变异。我们使用生物信息学过滤过程来选择感兴趣基因中最有可能致病/可能致病的变异。基因科学家审查所有过滤的变异以排除不确定重要性的变异和可能的良性/ 良性变异。为了提高特异性并降低报告临床实验室之间具有分类差异的变异的可能性,仅报告ClinVar数据库中由多个实验室无异议地(2* status)或由专家小组(3* status)分类为致病性/ 可能致病性的变异或预测的功能丧失变异(单倍体不足是疾病的致病机制)
一旦确认为致病/可能致病,则向参与者及其初级保健临床医师告知结果。项目工作人员致电每位参与者,讨论其结果的医学和家庭影响,并根据行业发布的医学指南协调遗传咨询、医学评估和风险管理。

分析期间,在349名参与者中发现了三种遗传疾病基因中的致病/可能致病变异。87%的参与者(305/351)在MYCODE结果披露之前不知道他们的遗传风险。由MYCODE鉴定的家族性高胆固醇血症相关致病变异的参与者中没有一个知道自己的遗传风险。
临床结果
在305名先前不知道其遗传结果的参与者中,42%的参与者在结果披露前有相关疾病的个人病史,50%的参与者有相关疾病的家族史,共有65%的参与者有相关疾病的个人和/ 或家族史的EHR证据。



84%(255/305)的参与者根据年龄、性别和以前的治疗情况有资格在披露后分析期间推荐疾病风险管理方案,70%的患者(179/255)在结果披露后至少有一个推荐的风险管理程序(例如,乳房磁共振成像、MRI、结肠镜检查、脂质检查)。


讨论
这项通过人群基因组筛查公开的具有一级基因中的致病/可能致病变异的个体的临床结果的观察性研究突出了该方法识别先前不知道其变异的处于危险中的个体并促进疾病风险管理的能力。


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