6月15日为重症肌无力关爱日。
据《中国重症肌无力诊断和治疗专家共识》的统计数据,平均年发病率为7.4/百万人/年 ,患病率约为1/5000。按这一患病率推断,我国可能有65万以上的病人。
重症肌无力(myasthenia gravis, MG)是自身免疫性疾病,它的发病与抗体有密切关系,目前研究比较明确的抗体有:乙酰胆碱受体抗体AChR-Ab、肌肉特异性酪氨酸激酶抗体MuSK-Ab、低密度脂蛋白4抗体LRP4-Ab、连接素抗体Titin-Ab、兰尼碱受体抗体RyR-Ab、聚蛋白抗体agrin-Ab、皮动蛋白抗体cortactin-Ab等。患者一般也不影响寿命,但是需要长期管理的慢性疾病。病情具有可逆性,虽然难以治愈,易反复,但可以治疗。只要及时、恰当治疗,能够达到“临床痊愈”或者临床近期痊愈。
Argenx公司在今年5月27日宣布重症肌无力的“first-in-class”疗法Efgartigimod的关键性3期临床试验ADAPT达到了主要研究终点,这种最新疗法又往前跨出了关键一步。今天我们来了解一下Efgartigimod,一种FcRn拮抗剂的最新研究进展。
认识FcRn
Neonatal Fc receptor for IgG (FcRn) 是新生儿IgG的Fc受体,在被动体液免疫中,有从母亲转移到胎儿的特点。此外,在整个生命周期中,FcRn保护IgG不被降解,从而解释了血清中这类抗体的长半衰期。通过研究FcRn与IgG的Fc部分之间的相互作用,其潜在的功能包括,提高治疗性单克隆抗体的血清半衰期或降低致病性抗体的半衰期。
血浆置换和静脉输注人体免疫球蛋白(IVIg)是清除 MG 患者体内致病性抗体的有效方法,且两者治疗效果相当。使用IVIG,达到去除致病性抗体的原理之一,是用“无害”IgG使FcRn过载。大量外源性IgG使血清浓度升高到平衡点以上,使FcRn饱和,不与FcRn结合的过量IgG进入降解途径,使血清IgG半衰期缩短。
图1 | FcRn-IgG 相互作用的结构基础
新生儿Fc受体IgG(FcRn)与C2-C3结合 IgG的枢纽区。葡萄球菌蛋白A、链球菌蛋白G和类风湿因子(RA)也与这个位置结合。但,C1q和IgG的经典Fc受体(FcγRs)结合到Fc区域的不同部分。
对IgG的突变分析已经确定了几种氨基酸,当改变时,IgG与FcRn结合的能力会被取消(红色显示)或降低(粉红色显示)。降低IgG对FcRn的结合能力可降低其血清持久性,这是快速影像学研究的理想选择。相反,绿色标记的残基突变可以改善IgG与FcRn的结合。高亲和力的FcRn-IgG相互作用延长了IgG和Fc偶联药物在血清中的半衰期。
调节FcRn-IgG相互作用, 可以改变什么?
■ 提高治疗性抗体的药代动力学
• 尽量减少高剂量引起的不良反应
• 减少注射频率
• 最大限度地将细胞转移到特定组织部位
• 提高经胎盘分娩的效率
• 降低生产成本
■ 缩短抗体的药代动力学
• 确保快速清除用于成像和/或放射免疫治疗的抗体
• 促进清除内源性致病性抗体,作为治疗自身免疫性疾病的方法
• 降低母胎特异性抗体经胎盘转运导致不良妊娠结局的风险
图2 | FcRn在中枢神经系统血管内皮细胞中表达
系统传递的治疗斑块的特异性抗体可通过血脑屏障的短暂开口进入中枢神经系统。一旦进入中枢神经系统,这些抗体结合并溶解斑块沉积。然后,FcRn介导血小板结合抗体通过血脑屏障高效转运回全身循环,从而减轻CNS斑块负担。
FcRn清除循环抗体的治疗
Efgartigimod是一种人IgG1衍生(hIgG1)Fc片段,在生理和酸性pH条件下,利用ABDEG技术对其进行了修饰,以增加其对FcRn的亲和力,保留了FcRn相互作用的pH依赖性(pH 6.0时的亲和力高于接近中性pH时的亲和力)。包含这些ABDEG突变(M252Y/S254T/T256E/H433K/N434F)的细胞被证明可以阻断FcRn的功能,在小鼠体内注射ABDEG抗体可导致内源性IgG水平的迅速降低。这一概念在IgG介导的自身免疫性小鼠模型中的治疗适用性得到了证实。
图3. Efgartigimod 中目标突变残基的定位
HIgG1衍生Fc的X射线晶体结构,其残基位置在以颜色显示的Efgartigmod中突变(Met252到Tyr、Ser254到Thr、Thr256到Glu、His433到Lys和Asn434到Phe)。在hIgG1:FcRn相互作用中起中心作用的残基用黑色表示(Ile253、His310和His435)。
◆ 2018年 CLINICAL MEDICINE 1期实验:
在62名健康志愿者中进行了一项随机、双盲、安慰剂对照的首次人体试验,以探索单次和多次递增静脉注射FcRn拮抗剂Efgartigmod的剂量。
结果发现,Efgartigimod治疗使食蟹猴和健康志愿者的血清IgG水平迅速而特异地清除。
在人类中,单次服用Efgartigimod可使IgG水平降低50%,而多次服用可使IgG水平平均降低75%。最后一次给药后约8周,IgG水平恢复到基线水平。除IgG外,Efgartigmod没有改变白蛋白或Igs的内稳态,也没有观察到与Efgartigmod输注有关的严重不良事件。
◆ 2019 American Academy of Neurology 2期实验:
图4. Efgartigimod在全身型MG患者中的2期研究方案设
药物临床试验第2阶段,进行随机、双盲、安慰剂对照、15个中心的研究。符合条件的患者被随机分配(1:1)在3周内接受4次剂量,剂量为10 mg/kg静脉注射Efgartigimod或匹配的安慰剂,并结合他们的护理治疗标准。
在为期3周的治疗期间,合格患者接受剂量为10 mg/kg体重的efgartigimod或匹配的安慰剂,作为静脉输注,持续时间为2小时1(visit1)、8±1(visit3)、15±1(visit5)和22±1(visit 7);对于体重≥120 kg的患者,每次输注的总剂量上限为1200 mg。与之匹配的安慰剂使用与Efgartigimod相同的配方,但没有活性成分,外观相同,并用相同的容器保存。
结果:在35名接受筛查的患者中,24名被纳入并随机分配:12名接受了Efgartigimod治疗,12名接受了安慰剂治疗。所有患者对Efgartigmod耐受良好,无严重或严重不良事件报告,生命体征或心电图无相关变化,且Efgartigmod与安慰剂治疗的不良事件无差异。所有接受Efgarti-gimod治疗的患者的总免疫球蛋白G(IgG)和抗AChR自身抗体水平迅速下降,使用所有4种疗效量表进行的评估一致表明,75%的患者的病情迅速而持久地得到改善。
图5. 2期实验的部分临床结果
◆ 2020 3期实验 该试验的详细数据将在未来的医学会议上公布。
图6. efgartigimod治疗组显著改善MG-ADL评分
关键性3期临床试验ADAPT是一项随机、双盲、含安慰剂对照组的研究。在治疗第一轮, 有67.7%接受Efgartigimod治疗的AChR抗体阳性的全身型MG患者,达到了主要研究终点的治疗标准,即经过重症肌无力日常生活活动量表(MG-ADL)的测评,患者连续4周的评分改善至少2分,而安慰剂组中的这一数字为29.7%;另有36.8%的患者在第一轮治疗中MG-ADL没有改善的,在第二轮治疗中被改善,共有70.6%的Efgartigimod治疗患者MG-ADL改善,而对照组只有25.6%。
图7. 第二轮结点也支持获益的结论
发病机制的新认识促成了MG的多靶点治疗,除了针对减少循环的致病抗体之外,还有针对改善乙酰胆碱在神经肌肉接头传递的多靶点治疗, 抑制 T、B淋巴细胞增殖周期的治疗,通过信号转导通路抑制 T 细胞的治疗,清除 B 细胞的靶向治疗,如利妥昔单抗可明显改善难治性 MG 的临床症状,且 MuSK-MG 的疗效优于 AChR-MG,针对细胞因子的靶向治疗和针对补体的靶向治疗。现代社会的医疗手段,已经可以使重症肌无力患者的预期寿命与普通人群基本一样,只要预防得当,也能够避免危象的发生,远离生命威胁,提升生活质量,回归正常学习、工作、生活。重症肌无力,作为迄今为止认识最为充分的自身免疫病之一 ,相信在不久的将来,一定会控制改善的更好。
参考文献:
Roopenian, D., Akilesh, S. FcRn: the neonatal Fc receptor comes of age. Nat Rev Immunol 7, 715–725 (2007).
Ulrichts P, Guglietta A, Dreier T, et al. Neonatal Fc receptor antagonist efgartigimod safely and sustainably reduces IgGs in humans. J Clin Invest. 2018;128(10):4372‐4386.
Howard JF Jr, Bril V, Burns TM, et al. Randomized phase 2 study of FcRn antagonist efgartigimod in generalized myasthenia gravis. Neurology. 2019;92(23):e2661‐e2673.
赵重波, 罗苏珊. 重症肌无力多靶点治疗的现状和问题 [J] . 中华神经科杂志,2018,51( 12 ): 937-941.
http://www.argenx.com/investors webcasts-events