关注罕见病 | 5.23肝豆状核变性关爱日，走进“铜娃娃”的世界

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5月23日是国际肝豆关注日。这一纪念日，是由国内专注肝豆状核变性疾病的铜娃娃罕见病关爱中心于2014年发起，也是中国肝豆状核变性罕见病患者群体率先在世界上倡导、发起、设立的国际Wilson病(Wilson Disease,WD)纪念日，旨在宣传肝豆状核变性疾病知识，呼吁社会关注这一罕见疾病。

“铜娃娃”的医学名为肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，HLD），又称Wilson病（Wilson disease，WD），是因铜转运ATP酶β（ATPase copper transporting beta，ATP7B）基因突变而导致的铜代谢障碍性疾病。该病临床表现复杂，主要为肝脏和神经系统病变，易漏诊、误诊。

WD可在任何年龄发病，主要以儿童、青少年多见，5～35岁多发，发病年龄<10岁的患者多以肝病症状首发。性别方面，男性和女性患病率相当。

有研究结果显示，表现为神经精神系统症状的WD患者中，男性相对多见，且发病年龄更小；肝脏症状WD患者中，女性较为多见。全球ATP7B突变基因携带者为1/90，WD患病率约0.25/10000～4/10000。在欧洲近50年来估计的患病率从5/100万上升到142/100万。韩国人患病率为38.7/100万，日本人基于ATP7B致病基因突变频率推测的患病率为1.21/10000～1.96/10000。我国尚缺乏全国性流行病学调查资料，国内学者曾在安徽省3个县连续进行两次调查，共调查153370人，发现WD患者9例，推测患病率为0.587/10000；香港地区华人患病率约17.93/100万。考虑到一些无症状患者没有临床表现和生化指标异常，推测中国人群实际患病率可能更高。

WD是一种常染色体隐性遗传性疾病，其致病基因ATP7B定位于13号染色体长臂（13q14.3）。在生理情况下，ATP7B基因编码一种铜转运P型ATP酶（ATP7B蛋白），参与铜的跨膜转运，ATP7B蛋白一方面转运铜至反高尔基体网络并与铜蓝蛋白前体（apoceruloplasmin）结合、形成功能性的全铜蓝蛋白（holoceruloplasmin）入血；另一方面转运铜至胆汁以便排泄。ATP7B蛋白主要在肝脏表达，当ATP7B基因突变导致ATP7B蛋白对铜的转运功能障碍时，铜在肝脏过量沉积，引起肝细胞线粒体氧化应激反应并对脂质、蛋白质、DNA和RNA等分子造成损伤，导致肝细胞损伤、肝脏脂肪变性；铜还可激活肝星状细胞，加速肝纤维化进程。当铜超过了肝脏储存容量，就会以游离铜的形式进入血液，并在脑部、肾脏、角膜、关节以及肠道等部位过量沉积，产生肝脏外的铜毒性，引起相应的临床表现。

图1   WD患者临床表现

根据《肝豆状核变性诊疗指南（2022年版）》，辅助检查推荐意见如下：

1. 任何年龄，尤其青少年和青年患者，出现不明原因的肝功能异常或神经精神症状，应考虑筛查WD（1A）。

2. 怀疑WD者应进行K-F环检查，建议由经验丰富的眼科医师采用裂隙灯检查（1B）。

3. 血清铜蓝蛋白<100mg/L，应高度怀疑WD（1B）；铜蓝蛋白浓度在正常范围或临界值，不能排除WD（1A）；血清铜蓝蛋白浓度高于正常值上限，可基本排除WD（2A）。

4. 对于有临床症状患者，基础24h尿铜＞100μg对诊断WD非常有价值（1A）；24h尿铜＞40μg有助于发现无症状和儿童患者，但特异度较低（2A）；对于有症状的儿童患者，D-青霉胺激发试验24h尿铜＞1600μg，对诊断WD有价值（1B）。

5. 存在Coombs阴性溶血性贫血的青少年和青年应进行WD相关检查（2C）；急性严重溶血可能是WD所致ALF的初始表现（2C）。

6. 推荐ATP7B基因突变检测作为WD疑似患者的确诊方法（1B）；推荐ATP7B基因突变检测作为家系筛查的一线筛查方法，特别是在WD先证者确定已有ATP7B基因突变的情况下（1B）；WD先证者的一级亲属应筛查WD（1A）。

7. 脑部MRI检查可作为神经系统病变WD患者病情评估和治疗疗效监测的手段（1A）。

对于存在任何原因不明的肝病表现、神经症状（尤其是锥体外系症状）或精神症状的患者，均应考虑WD的可能性。

由于目前尚无更好的诊断评分系统，本指南WD诊断推荐应用2001年莱比锡第8届WD国际会议的诊断标准（Leipzig评分系统），总分≥4分可确诊，3分为疑似诊断，≤2分则排除诊断（表1）。

基于临床实用及便捷性，考虑到基因检测已逐步普及应用，肝活检有创、肝组织铜分布的不均一性，推荐按照图2的诊断流程、分步骤进行评分，一旦总分≥4分，即可确诊并启动治疗。

慢性胆汁淤积性肝病、铜（锰）代谢紊乱、糖基化障碍疾病可出现肝脏和/或神经系统症状，可伴血清铜蓝蛋白降低、24h尿铜升高、肝脏铜沉积等一项或多项铜代谢指标异常，对于不能确诊WD、或临床诊断WD但抗铜治疗效果欠佳者需注意鉴别，见表2。

表1   2001年莱比锡第8届Wilson病国际会议的诊断标准（Leipzig评分系统）

图2   肝豆状核变性的诊断流程

表2   与肝豆状核变性鉴别的其他遗传代谢性疾病

WD治疗原则是尽早治疗、个体化治疗和终生治疗。

WD是可用药物治疗的遗传代谢性疾病，其长期预后取决于治疗的早晚。治疗越早，损害越轻，预后越好。WD一经确诊，即应尽快开始药物治疗。WD患者对药物反应个体差异大，目前还没有适合所有WD患者的治疗药物，应根据患者情况选择适当的治疗方案。抗铜治疗不能纠正患者的基因缺陷，即使治疗效果良好，也不能终止治疗，停药会导致病情反复、恶化、甚至肝衰竭。

近年研究结果表明，约80%～85%接受治疗的WD患者长期预后良好。医师和患者对本病的预后应有足够的信心。病情严重不是抗铜治疗的禁忌证。相反，病情越重，越需要尽快治疗。

WD患者治疗过程中可能出现各种问题，如不及时发现和处理可以导致严重后果。因此，治疗过程中必须定期监测患者的疗效、不良反应和依从性。WD治疗一般分为初始治疗和维持治疗，但两者并无严格定义。一般经过6～12个月初始治疗，患者临床症状和生化指标异常趋于稳定后，即可进入维持治疗。

参考文献：

1.中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组. 肝豆状核变性诊疗指南（2022年版） [J] . 中华肝脏病杂志, 2022, 30(1) : 9-20. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20211217-00603.