免疫抑制剂，你真的用对了吗？
免疫药物是指通过调节机体免疫功能来预防（如疫苗）和治疗疾病的药物。免疫药物的调节作用分为增强、抑制及双向作用，目前临床应用最多的是免疫抑制剂。免疫抑制剂作为免疫药物的主要类别，具有种类繁多、作用机制复杂、作用靶点广泛、长程用药、个体差异大、靶向免疫抑制剂发展迅猛等特点，在发挥免疫抑制治疗的同时，也存在较高的不良反应发生风险。
免疫抑制剂降低机体的免疫应答，减少免疫异常引起的组织损伤，临床主要用于器官移植后产生的排异反应和自身免疫性疾病的治疗。然而，多数免疫抑制剂对机体免疫系统的作用缺乏特异性和选择性，表现为既可抑制免疫病理反应，又可干扰正常的免疫应答，出现感染、肿瘤、致畸、骨髓抑制等不良反应。免疫抑制剂的剂量个体化差异大，涉及药物相互作用范围广。另外，接受免疫药物的患者具有药物依从性欠佳、病情反复、并发症多、再住院率高等特点。
免疫抑制剂常用的科室以及疾病如下：
《免疫药物临床药学专家共识》指出应对使用免疫药物的患者实施全程化管理，具体工作内容包括：患者评估、医护沟通、基于TDM（治疗药物监测）与PGx（药物基因组学）的个体化给药建议、全程药学监护、不良反应监测、用药教育、出院随访与慢病管理等。其中基于PGx（药物基因组学）的个体化给药建议呢是要充分利用PGx技术手段，结合患者免疫状态水平、药物相关并发症、感染风险等，为患者提供个体化药物治疗方案建议，推动临床个体化治疗技术创新，提高药物治疗水平。
图：免疫药物临床药学工作流程
PGx：药物基因组学；TDM:治疗药物监测；PK：药代动力学；PD:药效动力学；ADR:严重药物不良反应
药物基因组学（pharmacogenomics，PGx）主要是研究人类基因组信息与药物反应之间的关系，利用基因组学信息预测并解读药物作用的个体化差异（敏感性、代谢和不良反应）的原因，并在此基础上指导临床个体化用药、评估严重药物不良反应（adverse drug reactions，ADRs）发生风险、指导新药研发和评价新药。
临床常用的免疫抑制剂：
01
基因检测在他克莫司个体化用药中的应用
他克莫司吸收无明显规律、生物利用度有较大差异（4%~89%），治疗窗窄、达到的免疫抑制效应与产生毒性反应各不相同。他克莫司主要由肝脏CYP3A4、CYP3A5等酶代谢，其中CYP3A5多态性显著影响他克莫司血浆及组织药物浓度，进而影响其疗效和不良反应。携带*3单倍体的患者，他克莫司代谢变慢，导致血药浓度偏高，容易发生肾毒性、神经毒性、糖尿病、高血脂症、高血压和胃肠道紊乱等不良反应。如果血药浓度偏低，又导致药物敏感性降低、手术患者出现急性排斥反应。
02
基因检测在巯嘌呤类个体化用药中的应用
巯嘌呤类药物包括硫唑嘌呤(巯嘌呤的前药)、巯嘌呤和硫鸟嘌呤。
TPMT和NUDT15作为药物代谢过程的两个重要代谢酶，如果发生基因突变，药物毒性显著增加，常见毒性为白细胞减少为主的骨髓抑制。
03
基因检测在环孢素个体化用药中的应用
环孢素主要由肝脏 CYP3A4、CYP3A5 等酶代谢，由多药耐药相关基因 MDR1 转运清除。尽管遗传多态性对环孢素的影响尚需进一步研究，但在 CYP3A4、CYP3A5 以及 MDR1活性降低的患者中，初始剂量可从低剂量开始，然后通过血药浓度监测达到目标剂量。
04
基因检测在霉酚酸类个体化用药中的应用
霉酚酸类药物口服后在体内转化为MPA，MPA被进一步代谢为 MPAG，然后通过UGT代谢为AcMPAG。基因多态性主要集中在UGT和ABCC2上，其突变会降低MPA的生成，使AUC和谷浓度均显著降低。
此外，糖皮质激素相关股骨头坏死的基因、环磷酰胺和甲氨蝶呤相关的叶酸代谢基因、生物制剂相关的TNF-α基因多态性等，均有较多的临床研究。常见的免疫抑制剂药物基因检测的意义以及基因总结如下表：
在临床诊疗和药物治疗过程中，需准确把握药物基因检测对临床的指导意义，既不可过度检测，但在条件允许和患者充分知情时，可利用药物基因多态性结果，给患者制定更加个体化的精准治疗方案，使患者能够获益。
海默医学可为临床提供常见免疫抑制剂的药物基因检测服务：
基因多态性的研究从基因水平为免疫抑制剂在临床上的合理应用提供了一种更为精准的参照和标准。通过检测患者基因型，指导免疫抑制剂的初始给药方案制定，不仅提高了疗效，减少了不良反应，还降低了治疗费用，是实现个体化用药的重要手段。